La FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Abecma ( Idecabtagene vicleucel; Ide-cel ) come terapia a base di cellule T con recettore chimerico dell'antigene ( CAR ) diretta contro l'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) per i pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario dopo quattro precedenti linee di terapia, compresi un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

L'approvazione si basa sui risultati dello studio registrativo di fase 2 KarMMA, in cui Ide-cel ha ottenuto un tasso di risposta globale ( ORR ) del 72% ( IC 95%, 62-81% ) e un tasso di risposta completa stringente ( sCR ) del 28% ( IC 95%, 19-38% ) in una popolazione valutabile in termini di efficacia ( n = 100 ) di pazienti con mieloma recidivato / refrattario che avevano ricevuto almeno 4 trattamenti precedenti.

Ide-cel è approvato come infusione una tantum con un range di dosaggio raccomandato da 300 a 460 x 10(6) cellule T CAR-positive.

KarMMA ha incluso un totale di 128 pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario che avevano ricevuto almeno 3 terapie precedenti, tra cui un farmaco immunomodulante ( IMiD ), un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD39.
L'età mediana dei partecipanti era di 61 anni; il 35% dei pazienti aveva una citogenetica ad alto rischio. Circa la metà dei pazienti, o il 51%, aveva un elevato carico tumorale, mentre il 39% aveva una malattia extramidollare e l'85% aveva un'espressione BCMA tumorale del 50% o superiore.

Il 45% dei partecipanti aveva un ECOG performance status di 0, il 53% aveva uno status di 1, e il 2% aveva uno status di 2.
La malattia allo stadio R-ISS era I nell'11% dei pazienti, II nel 70% dei pazienti e III nel 16%. Nel complesso, i partecipanti avevano ricevuto una mediana di 6 trattamenti precedenti ( range, 3-16 ).

La maggior parte dei pazienti ( 94% ), era stata sottoposta a un precedente trapianto di cellule staminali autologhe; il 34% aveva subito più di 1 di queste procedure.
Inoltre, l'88% dei partecipanti aveva ricevuto terapie ponte durante la produzione di cellule CAR-T, ma solo il 4% ha risposto a tale trattamento.
Il 94% dei pazienti si è rivelato refrattario agli anticorpi anti-CD38, e la maggior parte ( 84% ) era triplo refrattario.

Nello studio, ai partecipanti sono state somministrate le seguenti dosi di cellule CAR-T: 150 x 10(6) ( n = 4 ), 200 x 10(6) ( n = 70 ), o 450 x 10(6) ( n = 54 ).
Il follow-up mediano è stato di 18 mesi per la prima coorte di dosaggio, 15.8 mesi nella seconda e 12.4 mesi nella terza.
In tutta la popolazione dello studio, il follow-up mediano è stato di 13.3 mesi.

L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta globale, e gli endpoint secondari chiave erano costituiti da risposta completa ( CR ), durata della risposta ( DOR ), sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), sopravvivenza globale ( OS ) e qualità di vita.

Efficacia della terapia

Ulteriori risultati hanno mostrato che le risposte con Ide-cel sono state rapide e durature; il tempo mediano alla risposta è stato di 30 giorni ( range, 15-88 ) e la durata mediana della risposta è stata di 11 mesi ( IC 95%, 10.3-11.4 ) per tutti i responder e 19 mesi ( IC 95%: 11.4 - non-stimabile [ NE ] ) per coloro che hanno raggiunto una risposta completa stringente.
Dei 28 pazienti che hanno raggiunto una risposta completa stringente, circa il 65% ( IC 95%, 42-81% ) ha avuto remissioni che sono durate almeno 1 anno.

Sicurezza della terapia

Per quanto riguarda la sicurezza nello studio KarMMa, Ide-cel è risultato associato per lo più a un'insorgenza di basso grado della sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) e della neurotossicità ( NT ).

Una sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado si è verificata nell'85% dei pazienti secondo il sistema di classificazione di Lee; una sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore si è verificata nel 9% dei pazienti.
Un paziente è morto per sindrome da rilascio di citochine.
Il tempo mediano di insorgenza della sindrome da rilascio di citochine era di 1 giorno ( range, 1-23 ) e la durata mediana della sindrome da rilascio di citochine era di 7 giorni ( range, 1-63 ).

La neurotossicità di qualsiasi grado e di grado 3 o superiore si è verificata nel 28% e nel 4% dei pazienti, rispettivamente.
Un paziente presentava una neurotossicità di grado 2 in corso al momento del decesso, e il tempo mediano di insorgenza della neurotossicità era di 2 giorni ( range, 1-42 ).
La neurotossicità si è risolta nel 92% dei pazienti e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 5 giorni ( range, 1-61 ).

Inoltre, la linfoistiocitosi emofagocitica ( HLH ) / sindrome da attivazione dei macrofagi ( MAS ) si è verificata nel 4% dei pazienti, compreso 1 paziente che ha sviluppato HLH/MAS fatale multiorgano con CRS e 1 paziente con aspergillosi broncopolmonare fatale dove HLH/MAS ha contribuito all'esito fatale.
Tre casi di HLH/MAS di grado 2 si sono risolti.

Il 41% e il 49% dei pazienti hanno sperimentato neutropenia e trombocitopenia di grado 3/4 prolungate, rispettivamente.
Tre pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali per la ricostituzione ematopoietica a causa della citopenia prolungata, 2 di questi sono morti a causa di complicazioni della citopenia prolungata che si è verificata nel contesto di grave sindrome da rilascio di citochine in corso o precedente, oppure HLH/MAS.

I tipi più comuni ( 20% o superiore ) di eventi avversi non-di-laboratorio hanno incluso: sindrome da rilascio di citochine, infezioni, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, ipogammaglobulinemia, diarrea, infezione del tratto respiratorio superiore, nausea, infezioni virali, encefalopatia, edema, piressia, tosse, mal di testa e diminuzione dell'appetito.

Gli eventi avversi gravi si sono verificati nel 67% dei pazienti; i più comuni ( 5% o superiore ) sono stati: sindrome da rilascio di citochine ( 18% ), deterioramento generale della salute fisica ( 10% ), polmonite ( 12% ), infezioni ( 19% ), infezioni virali ( 9% ), sepsi ( 7% ) e neutropenia febbrile ( 6% ).
Le reazioni avverse non-di-laboratorio di grado 3/4 più comuni sono state: neutropenia febbrile ( 16% ) e infezioni ( 14% ).
Gli eventi avversi fatali sono stati riportati nel 6% dei pazienti.

Ide-cel è accompagnato da un Boxed Warning per la sindrome da rilascio di citochine, tossicità neurologiche, linfoistiocitosi emofagocitica / sindrome da attivazione dei macrofagi, e citopenia prolungata. ( Xagena_2021 )

Fonte: Bluebird Bio & Bristol Myers Squibb, 2021

Xagena_Medicina_2021